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Les désordres et le déclin s’amorcent au XVIe siècle. Laurent Vernon (1515-1520) est le premier abbé commendataire et François Autort est gagné à la Réforme. L’abbaye tombe en désuétude et il faut attendre la nomination de Louis de La Rochefoucauld pour voir se dessiner un redressement avec l’installation des Génovéfains (Les Génovéfains sont des chanoines réguliers de l’ordre de Saint-Geneviève). Au XVIIe siècle, l’abbaye est dans un très mauvais état.
« Deux paroisses de Paris, Saint-Étienne-du-Mont et Saint-Médard, avaient à leur tête un prieur-curé, chanoine régulier de Saint-Augustin, de la congrégation de France, dite aussi de Sainte-Geneviève du nom de l’abbaye-chef d’ordre. Importantes par leur population, elles l’étaient aussi de par leur situation : Saint-Étienne-du-Mont, en plein quartier universitaire ; Saint-Médard, au faubourg Saint-Marcel, industrieux et populaire. Ces deux prieurés-cures dépendaient de l’abbaye de Sainte-Geneviève. (...)
La Congrégation de France des chanoines réguliers de Saint-Augustin était issue de la réforme menée par le cardinal de La Rochefoucauld à l’abbaye de Sainte-Geneviève, dont il était abbé commendataire, dans la première moitié du XVIIe siècle. Depuis la mort du cardinal en 1645, la charge d’abbé de Sainte-Geneviève était redevenue élective et avait été jointe à celle de supérieur général de la congrégation. Ce cumul perdura jusqu’à la Révolution ; d’où le nom de Génovéfains donné à ces chanoines réformés qui occupaient une centaine de monastères et desservaient au XVIIIe siècle entre 500 et 600 cures. » In Devenir curé à Paris de Ségolène de Dainville-Barbiche.
